Стэнли родился в еврейской семье эмигрантов из Румынии в Нью-Йорке и начинал свою литературную деятельности с написания некрологов. Придя в 1939 году в издательство Timely Comics (позднее переименованное в Marvel Comics), он занимался тем, что заправлял перьевые ручки художников, рисовавших комиксы, а свой первый сюжет изложил в рисунке в 1941 году, когда вышел сюжетный филлер «Капитан Америка разоблачает предателя», изданный в третьем выпуске комиксов о Капитане Америке. Тогда он подписался под псевдонимом Стэн Ли, что позднее стало его настоящим именем.
Из под пера Стэна Ли, в соавторстве с Джеком Кёрби, Стивом Дитко и Ларри Либером, появились такие персонажи, как Человек-паук, Железный человек, Халк, Тор, Сорвиголова, Доктор Стрэндж, Люди Икс и Фантастическая четверка. Сам Стэн Ли не только любил появляться в камео в фильмах с участием своих персонажей, чем занимался регулярно с 1989 года (его персонаж даже получил прозвище Вездесущий), но и заглядывал в кадр своим преданным поклонникам, вроде Кевина Смита и команды «Теория большого взрыва».
Последние годы у Стэна Ли участились проблемы со здоровьем, он уже не мог читать и писать, у него резко ухудшилось зрение. Писатель был доставлен в медицинский центр Серадс-Синай на скорой помощи 12 ноября, где и скончался.
