Известность пришла к Нильсену после выхода фантастической ленты «Запретная планета», где он исполнил роль командира космического корабля Джона Адамса. После выхода картины он переиграл во еще множестве фильмов, но наибольший успех Нильсену обеспечило его комедийное амплуа. После премьеры «Аэроплана» актер проснулся знаменитым. Наибольшую же популярность ему принесла роль детектива Фрэнка Дребина в сериале «Полицейский взвод*», который позже обзавелся тремя полнометражными продолжениями. «Голый пистолет» в мгновение ока стал культовым, а персонаж Нильсена — настоящим героем.
К середине 90-х актер стал уже настолько популярен и успешен, что мог принимать предложения от только тех, кто нравился ему лично. Так он сыграл у Мэла Брукса в комедии «Дракула мертвый и довольный», спародировал Джеймса Бонда в «Неистребимом шпионе», а в «Без вины виноватом» подшутил над героем Харрисона Форда из фильма «Беглец». После этого последовала череда неудач и провалов, и только в 2003 году Нильсен по-настоящему вернулся в большое кино. Старый друг Дэвид Цукер пригласил его на роль президента США в «Очень страшное кино 3». В последнее время актер снимался не так часто, лишь изредка появляясь в небольших ролях.
Причиной смерти называются осложнения, вызванные пневмонией.
